Що таке хіміотерапія, її особливості та наслідки

Хіміотерапія може бути призначена з лікувальною метою або цілі можуть переслідувати продовження життя пацієнта зі зниженням симптоматики - паліативна хіміотерапія. Поряд з гормональною і таргетной терапією, методика є однією з основних категорій медичної онкології в фармакотерапії раку. Ці методи часто використовуються в поєднанні з іншими протипухлинними засобами, такими як променева терапія, операція або гіпертермія. Деякі хіміотерапевтичні препарати також використовуються для лікування інших важких хвороб, в тому числі - амілоїдозу, анкілозуючого спондиліту, розсіяного склерозу, хвороби Крона, псоріазу, псоріатичного артриту, системного червоного вовчака, ревматоїдного артриту і склеродермії.

Варто зазначити, що традиційні хіміотерапевтичні агенти є цитотоксичними, тобто вони діють, вбиваючи клітини, які діляться швидко - одне з головних властивостей більшості ракових клітин. Це означає, що хіміотерапія також шкодить клітинам, які діляться швидко при нормальних обставинах - клітини в кістковому мозку, шлунково-кишковому тракті і волосяних фолікулах. Це призводить до найбільш поширеним побічним ефектам хіміотерапії - міелосуппрессіі (зниження виробництва клітин крові, а отже - імуносупресії), мукозиту (запалення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту) і облисіння.

Види хіміотерапії, в яких випадках застосовується кожна різновид

Існує ряд стратегій в управлінні хіміотерапевтичних препаратів, що використовуються сьогодні. Хіміотерапія може бути призначена з лікувальною метою, для збільшення терміну життя або пом`якшення ракової симптоматики, представлена наступними видами:

Комбінована модальна хіміотерапія - Спільне використання препаратів з іншими методами лікування раку, такими як променева терапія, оперативне втручання або малоінвазивні процедури - гипертермическая абляція, кріотерапія та інші.

індукційна хіміотерапія стоїть на першому місці лікування раку хіміотерапевтичними засобами. Цей тип хіміотерапії використовується з лікувальною метою.

консолідаційних хіміотерапія після ремісії проводиться для того, щоб продовжити загальний безрецидивний період і поліпшити виживання. Препарати, які використовують ті ж, за допомогою яких було досягнуто ремісія;

інтенсивна хіміотерапія ідентична консолідаційної, але із застосуванням інших препаратів.

комбінована хіміотерапія включає лікування пацієнта поруч різних препаратів одночасно. Засоби розрізняються за механізмом дії і побічними ефектами. Найбільшою перевагою методики є мінімізація шансів розвитку лікарської стійкості до будь-якого агенту. Крім того, препарати часто можна використовувати в більш низьких дозах для зниження токсичності.

 неоад`ювантна хіміотерапія застосовується до місцевого радикального лікування, наприклад, операції, і розрахована на придушення зростання і агресії первинної пухлини. Крім того, в разі неоад`юватной терапії знижується високий ризик метастазаов.

ад`ювантна хіміотерапія призначається після місцевого лікування променевою терапією або хірургією. Метод може бути використаний, коли існує мало доказів присутнього раку, але є ризик рецидиву. Це також корисно в цілях загибелі будь-яких ракових клітин, які поширилися на інші частини тіла. Мікрометастази можна лікувати даним різновидом терапії, що допомагає знизити частоту рецидивів, викликаних цим типом розповсюджуваних клітин.

підтримуюча хіміотерапія є повторне лікування низькими дозами, щоб продовжити ремісію.

паліативна хіміотерапія застосовується без лікувальної мети, а з метою зниження токсичного навантаження пухлини і збільшення якості та тривалості життя.

Всі режими хіміотерапії вимагають, щоб пацієнт був здатний проходити лікування. Статус ефективності того чи іншого методу часто використовується в якості запобіжного визначення можливості пацієнта приймати хіміотерапію або йому може знадобитися зниження дози. Оскільки тільки частина клітин у пухлині вмирає з кожною обробкою (т.зв. дробове поразки) повторні дози повинні бути введені, щоб продовжити лікувальний ефект, спрямований на зменшення розміру пухлини.

Варто підкреслити, що дозування хіміопрепаратів строго індивідуальна. Ефективність хіміотерапії залежить від типу раку і його стадії, а також - від захисних сил пацієнта і його витривалості.

Принцип дії використовуваних препаратів і їх типи

Дозування хіміотерапевтичних засобів підбирається дуже ретельно. Якщо доза занадто низька, що не буде терапевтичного ефекту проти пухлини, в той час як в надмірних дозах висока токсичність і багато побічних ефектів, неприйнятних для пацієнта. Стандартний метод визначення доз залежить від розрахованої площі поверхні тіла (BSA). BSA, як правило, розраховується по математичній формулі або номограмі, використовуючи вагу і зріст пацієнта, а не за допомогою прямого вимірювання маси тіла.

Нещодавно точність цього методу була поставлена під сумнів. Причина цього в тому, що формула враховує тільки зростання і вага індивідуума. Прийом препаратів і їх ефективність залежать від декількох факторів, включаючи вік, стать, рівень обміну речовин, стану хвороби, функції органу, взаємодії препаратів, генетики та ожиріння, які мають великий вплив на реальну концентрацію препарату в крові пацієнта. В результаті, існує висока мінливість в системної концентрації препарату у пацієнтів з дозованими BSA, і, часом, подібна різниця може коливатися в межах більш ніж в 10 разів. Іншими словами, якщо два пацієнта отримують однакову дозу конкретного препарату на основі розрахунків BSA, концентрація цього препарату в крові одного пацієнта може бути в 10 разів вище або нижче в порівнянні з іншим пацієнтом. Ця мінливість характерна для багатьох хіміотерапевтичних препаратів.

З цієї причини була розроблена система дозування 5-FU, яка показує, як правило, значно кращий лікувальний ефект і виживання в порівнянні з BSA-дозуванням.

Розрізняють такі групи хіміотерапевтичних засобів

• алкілуючі агенти

Досить стара група хіміотерапевтичних засобів на сьогоднішній день. В основі препаратів лежить гірчичний газ, який використовується в Першій світовій війні. Група отримала назву завдяки здатності алкілірованние безліч молекул, в тому числі білків, РНК та ДНК. Ця здатність пов`язана з основним якістю протиракової дії.

Підтипами алкилірующих агентів є гірчичний азот, нітрозосечовина, тетразин, азиридин і некласичні алкілуючі агенти. До препаратів потрібно віднести мехлоретамін, циклофосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид, бусульфан, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), семустін (MeCCNU), фотемустин і інші засоби.

Антиметаболіти представляють собою групу молекул, які перешкоджають синтезу клітинного ДНК і РНК. Багато з них мають схожу структуру з будівельними блоками нуклеїнових кислот, що дозволяє їм менше проблематично впроваджуватися в структуру клітин. З великої групи препаратів найчастіше застосовуються метотрексат і пеметрексед

• Антімікротрубочковие агенти

Препарати, в основному, рослинного походження. Алкалоїди барвінку запобігають складання мікротрубочок, тоді як таксани запобігають їх демонтаж. Обидва механізми викликають деструкцію мітозу.

Таксани цієї групи ліків, крім природних, представлені полусинтетическими препаратами. Перший засіб цього класу - паклітаксел, був спочатку вилучено з тихоокеанського тисового дерева Taxus brevifolia. Тепер цей препарат, як і багато в цьому класі, проводиться напівсинтетичні.

• інгібітори топоізомерази

Є засобами, які впливають на активність двох ферментів: топоізомерази I і топоізомерази II.

• цитотоксичні антибіотики 

Різноманітна група препаратів, які мають різні механізми дії. Група включає в себе антрацикліни та інші лікарські засоби, включаючи блеомицин, плікаміцін і мітоміцін. Доксорубіцин і даунорубіцин були першими антрациклинами і були отримані з бактерії Streptomyces peucetius. Похідні включають епірубіцин і ідаруцібін. Інші, клінічно використовувані препарати антрациклінової групи - пірарубіцін, акларубіціна і мітоксантрон.

Механізми дії укладені в интеркаляции ДНК - освіту молекулярних вставок між двома нитками ДНК.

Способи введення препаратів під час процедури

В основному, препарати хіміотерапії доставляються внутрішньовенно, хоча ряд агентів можуть бути введені перорально, наприклад, мелфалан, бусульфан і капецитабин.

Існує безліч внутрішньовенних технік введення за допомогою механізмів, відомих як пристрої судинного доступу. Вони включають в себе спеціальні пристрої вливання, периферичні канюлі, серединні катетери, вкладені катетери, центральні венозні катетери та імплантуються порти. Пристрої мають різні показання, що стосуються тривалості хіміотерапевтичного лікування, способу доставки та типу хіміотерапевтичного агента.

Залежно від стану пацієнта, типу і стадії раку, виду хіміотерапії і дозування, внутрішньовенна хіміотерапія може бути проведена на стаціонарній або амбулаторної основі. Для безперервного, частого або тривалого внутрішньовенного введення хіміотерапії, різні способи встановлення пристроїв вливання передбачаються за допомогою хірургічних способів з метою тривалого збереження доступу. Найчастіше застосовують системи Хікмана, Порт-о-Кет і засіб PICC. Вони характеризуються більш низьким ризиком інфекції, набагато рідше провокують флебіти і синці, а також - усувають необхідність повторного введення периферичної канюлі.

Ускладнення і несприятливі наслідки після хіміотерапії

Хіміотерапевтичні методи мають ряд побічних ефектів, які залежать від типу використовуваних препаратів. Найбільш поширені препарати впливають головним чином на швидко діляться клітини організму, такі як клітини крові, епітеліоцити, що вистилають порожнини рота, шлунку і кишечника. Токсичність хіміотерапії може протікати гостро після введення, протягом декількох годин або днів, або хронічно - від декількох тижнів до декількох років.

Зниження імунітету і міелосуппрессія

Практично всі хіміотерапевтичні схеми можуть викликати депресію імунної системи, часто паралізують діяльність кісткового мозку і призводять до зниження білих, червоних кров`яних клітин і тромбоцитів. Анемія і тромбоцитопенія часто коригується переливанням крові. Нейтропенія може бути скоригована синтетичними факторами, наприклад, філграстимом або ленограстіму.

При дуже тяжкої мієлосупресії, що відбувається в деяких випадках, майже всі стовбурові клітини кісткового мозку знищуються, що може зажадати пересадки тканин кісткового мозку

Хоча пацієнтам рекомендується мити руки, уникати хворих людей і застосовувати інші антиінфекційні процедури, 85% всіх випадків інфекції при хіміотерапії, пов`язані з природними мікроорганізмами у власному шлунково-кишковому тракті пацієнта, в тому числі порожнини рота і на шкірі. Це може проявлятися у вигляді системних інфекцій, таких як сепсис, або локалізованих спалахів. Іноді хіміотерапевтичні процедури доводиться відкладати через занадто сильного придушення імунної системи пацієнта.

тифліт

У зв`язку з придушенням імунної системи, тифліт є небезпечним для життя шлунково-кишковим ускладненням хіміотерапії. Ето кишкова інфекція, яка може проявлятися через ряд симптомів, включаючи нудоту, блювоту, діарею, лихоманку, озноб і черевні болі

Тифліт вимагає невідкладної медичної допомоги. Хвороба має дуже поганий прогноз, часто зі смертельними наслідками, якщо вчасно не поставити діагноз і не провести агресивне лікування. Успішне лікування залежить від ранньої діагностики, наданої високим індексом підозри і використання комп`ютерної томографії.

Шлунково-кишкові розлади

Нудота, блювота, анорексія, діарея, біль в животі і запори є поширеними побічними ефектами хіміотерапевтичних препаратів, які вбивають швидко діляться клітини. Недоїдання і зневоднення можуть виникнути, коли пацієнт не їсть і не п`є в достатніх обсягах, або в разі інтенсивної блювоти.

Ситуація може призвести до швидкої втрати ваги, а іноді до збільшення ваги, якщо пацієнт пригнічує нудоту, або печії. Збільшення ваги також може бути викликано деякими стероїднимипрепаратами.

анемія

Анемія у хворих на рак може бути результатом комбінованої хіміотерапії на тлі мієлосупресії і можливих пов`язаних з раком причин, таких як кровотеча, гемоліз, спадкові хвороби, дисфункції нирок, дефіцит поживних речовин і хронічні захворювання системи крові. Процедури щодо пом`якшення анемії включають застосування гормонів, щоб підвищити виробництво крові - еритропоетин, заліза і переливання крові

Мієлосупресивна терапія може викликати схильність до легкого кровотечі, що часто призводить до анемії. Ліки, які вбивають швидко діляться клітини або клітини крові, здатні зменшити кількість тромбоцитів в крові, що може призвести до спонтанного появи синців і кровотеч.

втома

Втома може бути наслідком раку або його лікування, здатна тривати протягом від декількох місяців до декількох років після лікування. Одними з фізіологічний причин втоми є анемія, хірургічні втручання, променева терапія, первинні і метастатичні процеси або виснаження.

втрата волосся

Випадання волосся - алопеція, може бути викликана хіміотерапією, яка вбиває швидко діляться клітини. Інші препарати можуть викликати витончення і уражень волосяного покриву. Однак це тимчасовий ефект - волосся зазвичай починають відростати через кілька тижнів після закінчення лікування, а іноді здатні змінити колір, текстуру, товщину і стиль. Іноді волосинки можуть скручуватися в спіралі після відновлення зростання.

Важка втрата волосся відбувається найчастіше від таких препаратів, як доксорубіцин, даунорубіцин, паклітаксел, доцетаксел, циклофосфамід, ифосфамид і етопозид. Постійна витончення або випадання волосся може бути наслідком деяких стандартних схем хіміотерапії.

вторинні новоутворення

Розвиток середнього рівня неоплазии після успішного застосування хіміотерапії або променевої терапії, розвивається досить часто. Найбільш поширеним новоутворенням є вторинний гострий мієлоїдний лейкоз, який розвивається, перш за все, після лікування алкилирующими агентами або інгібіторорамі топоізомерази.

безпліддя

Деякі види хіміотерапії володіють гонадотоксические ефектом і можуть привести до безпліддя. Препаратами з високим ризиком є прокарбазін і інші алкілуючі препарати, такі як циклофосфамід, ифосфамид, бусульфан, мелфалан, хлорамбуцил і хлорметін.

Жіноче безпліддя після хіміотерапії вдруге по відношенню до передчасної недостатності яєчників внаслідок втрати прімордіальних фолікулів. Ця втрата не обов`язково відбувається під впливом прямої дії хіміотерапевтичних агентів, вона може бути пов`язана зі збільшенням швидкості ініціювання зростання пошкоджених фолікулів.

тератогенність

Хіміотерапія має потенційно тератогенним дією, особливо під час першого триместру вагітності, до такої міри, що аборт, як правило, рекомендується у всіх випадках. Лікування під час другого і третього триместру зазвичай не збільшує ризик несприятливого впливу на когнітивний розвиток майбутньої дитини, але може підвищити можливість різних ускладнень перебігу вагітності та здоров`ю плода за рахунок мієлосупресії.

У чоловіків, раніше пережили хіміотерапію або променеву терапію, не спостерігається збільшення рівня генетичних дефектів або вроджених вад у дітей, зачатих їх насінням. Використання допоміжних репродуктивних технологій і методів мікроманіпуляції, може збільшити цей ризик. У жінок після хіміотерапії невиношування вагітності та вроджені вади розвитку майбутніх дітей також не розвиваються при наступних вагітностях. Однак слід зазначити, що генетичні ризики присутні завжди, просто вони ще недостатньо вивчені.

периферична нейропатія

Близько 30-40% пацієнтів, що перенесли хіміотерапію, часто переживають периферичну невропатію - прогресивне, стійке, і часто необоротне стан, що викликає болі, поколювання, оніміння і чутливість до холоду будь-яких частин тіла. Хіміотерапевтичні препарати, пов`язані з подібними проявами, включають талідомід, епотілони, алкалоїди барвінку, таксани, інгібітори протеасому і засоби на основі платини.

когнітивні порушення

Деякі пацієнти повідомляють про підвищену втому або неспецифічних нейрокогнітівних проблемах, таких як нездатність зосередитися. Це часте явище, засноване на нейротоксичні ефекти для ЦНС.

Синдром лізису пухлини

При особливо великих пухлинах з високою концентрацією білих клітин, таких як лімфоми, тератоми і деякі лейкемії, у пацієнтів розвивається синдром лізису пухлини. Швидке руйнування ракових клітин призводить до вивільнення хімічних речовин з внутрішньої частини клітини. Після цього високі рівні сечової кислоти, калію і фосфату знаходяться в крові. Високі рівні фосфату викликають вторинний гипопаратиреоз, що приводить до низькій кількості кальцію в крові. Це викликає пошкодження нирок, а висока концентрація калію, може призвести до серцевої аритмії.